〈논문 한 편을 끝까지 읽기〉 하편 | 1세대 항히스타민제 ‘항콜린 부담’ 논란 — 무엇이 확인됐고 무엇이 확인되지 않았나
상편에서는 영국의 임상학자 트랙을 다뤘다. 2019년 JAMA 내과학 항콜린제-치매 논문의 저자 여섯 명이 어떻게 진료와 연구를 병행하는 위치에 서게 됐는지, ACF·CL이라는 제도가 그 경로를 어떻게 설계했는지를 짚었다. 하편은 같은 논문을 반대편에서 읽는다. 그들이 내놓은 결론은 무엇이었고, 그 결론은 앞뒤 10년 사이에 어떻게 수정됐는가.
약국에서 종합감기약을 사면 상자 뒷면 ‘원료약품 및 분량’에 거의 예외 없이 등장하는 성분이 있다. 클로르페니라민말레산염, 또는 트리프롤리딘염산염. 콧물과 재채기를 막는 1세대 항히스타민제다.
이 성분들이 지난 10년간 국제 의학계에서 반복적으로 도마에 오른 이유는 알레르기 억제 작용 때문이 아니다. 부수적으로 따라오는 ‘항콜린 작용(anticholinergic effect)’ 때문이다. 뇌에서 학습과 기억을 담당하는 신경전달물질 아세틸콜린의 작용을 차단하는 성질이다. 알츠하이머병 치료제가 아세틸콜린 분해를 막는 약(콜린에스터라제 억제제)이라는 점을 떠올리면, 정반대 방향으로 작용하는 약을 장기 복용할 때 무슨 일이 생기는지 묻는 것은 자연스러운 질문이다.
지난 10년간 이 질문에 답하려는 대규모 연구가 세 차례 나왔다. 결론은 방향은 같지만 세부에서 갈린다. 그리고 갈리는 지점이 하필 감기약이다.
2015년 미국: 54%, 그리고 클로르페니라민
첫 번째 이정표는 2015년 1월 미국의사협회지 내과학(JAMA Internal Medicine)에 실린 워싱턴대 그레이(Shelly Gray) 연구팀의 논문이다. 시애틀 Group Health의 ACT(Adult Changes in Thought) 코호트에 등록된 65세 이상 약 3,500명을 평균 7.3년 추적한 전향적 연구였다.
결과는 명확했다. 강한 항콜린 작용을 가진 약물을 3년 넘게 복용한 집단은 비복용자 대비 치매 발생 위험이 54% 높았다. 알츠하이머병만 따로 떼어 보면 63% 높았다. 반면 3개월 수준의 단기 복용에서는 위험 증가가 나타나지 않았다.
이 연구가 설정한 ‘3년 이상’의 기준선이 중요하다. 독세핀 10mg/일, 옥시부티닌 5mg/일, 그리고 클로르페니라민 4mg/일이었다. 종합감기약 한 포에 들어 있는 클로르페니라민이 대개 2.5mg 안팎이니, 하루 세 번 복용하면 이 기준선을 넘긴다. 다만 그것을 3년간 매일 반복해야 한다는 조건이 붙는다.
당시 그레이 연구팀은 문제가 되는 독세핀과 클로르페니라민을 각각 SSRI 계열 항우울제(시탈로프람 등)와 2세대 항히스타민제(로라타딘 등)로 대체할 수 있다고 밝혔다. 연구팀은 또한 약을 끊은 뒤 수년이 지나도 위험이 지속될 수 있다는 가능성을 처음으로 제기했다.
2019년 영국: 49%, 그런데 항히스타민제는 무혐의
두 번째 이정표는 2019년 6월 같은 학술지에 실린 영국 노팅엄대 커플랜드(Carol Coupland) 연구팀의 논문이다. 규모가 달랐다. 영국 QResearch 1차의료 데이터베이스에서 55세 이상 치매 환자 58,769명과 매칭 대조군 225,574명, 총 284,343명을 분석했다.
노출 측정 단위는 TSDD(총 표준화일일용량)였다. 고령자 권장 최소유효용량으로 환산해 누적한 값으로, 1095 TSDD가 곧 ‘최소용량으로 강한 항콜린제 1종을 매일 3년간 복용’에 해당한다.
전체 결과는 그레이 연구와 거의 일치했다. 최고 노출군(1095 TSDD 초과)의 보정 오즈비는 1.49, 즉 49% 증가였다. 용량이 올라갈수록 위험도 계단식으로 올라갔다(1–90 TSDD 1.06 → 91–365 TSDD 1.17 → 366–1095 TSDD 1.36 → 1095 초과 1.49).
이 연구가 특별했던 이유는 약물군을 11개로 쪼개 따로 분석했다는 점이다. 그리고 여기서 결과가 갈렸다.
위험이 유의하게 증가한 약물군 (모두 1095 TSDD 초과 기준)
- 항정신병약 1.70
- 방광 항무스카린제 1.65
- 항파킨슨약 1.52
- 항뇌전증약 1.39
- 항콜린성 항우울제 1.29
위험 증가가 확인되지 않은 약물군
- 항히스타민제 1.14 (95% 신뢰구간 0.98–1.34 — 1을 포함한다)
- 위장관 진경제 1.04
- 항무스카린 기관지확장제 0.97
- 골격근이완제, 항부정맥제 (노출자 수 부족)
즉 2019년 시점에서 국내 종합감기약·부스코판·키미테·흡입형 COPD 약은 신호가 잡히지 않았다. 당시 국내 보도 상당수가 “항콜린제 장기 복용 시 치매 위험 50% 증가”라는 제목으로 이 연구를 전했지만, 정작 감기약이 그 50%에서 빠져 있다는 사실은 거의 전달되지 않았다.
커플랜드 연구팀은 이 무혐의 결과를 스스로 조심스럽게 다뤘다. 처방을 받았으나 실제로 복용하지 않은 환자가 섞이면 오즈비가 실제보다 낮게 나오는데, 항히스타민제와 항현훈제 최고노출군에서 연관성이 나오지 않은 것이 바로 이 노출 오분류 때문일 수 있다고 명시했다.
한편 이 연구는 진단 전 5~20년 구간의 처방만으로 분석해도 오즈비 1.44가 유지된다는 점을 보였다. 치매 초기 증상을 치료하려다 항콜린제를 쓰게 된 ‘역인과’ 가능성에 대한 가장 강한 방어다. 다만 항정신병약만은 예외였다 — 5년 이전 처방으로 한정하자 연관성이 사라졌고(1.23, 0.93–1.62), 저자들은 이를 원인역전 편향일 가능성이 있다고 인정했다.
인구기여분율은 10.3%였다. 인과관계가 성립한다면 영국 연간 신규 치매 209,600건 중 약 20,000건이 항콜린제 노출에 기인하는 셈이다. 이는 중년 고혈압(5%), 당뇨병(3%)보다 크고 후기 흡연(14%)보다 작은 규모다.
2025년 스웨덴: 66%, 그리고 항히스타민제의 재등장
세 번째 이정표는 2025년 10월 알츠하이머 연구·치료(Alzheimer’s Research & Therapy)에 실린 카롤린스카 연구소 주(Nanbo Zhu)·쉬(Hong Xu) 연구팀의 논문이다. 스웨덴 전국 등록자료를 연결해 40세 이상 신규 치매 환자 199,526명과 1:1 매칭 대조군을 분석했다. 약물 노출 관찰 기간 중앙값은 5.9년이었다.
이 연구는 이전 연구들과 설계가 한 단계 정교했다. 첫째, ACB(Anticholinergic Cognitive Burden) 척도로 항콜린 작용의 강도를 나눴다. 1점(약한 항콜린제)과 2~3점(강한 항콜린제)을 분리해 각각 누적 DDD를 계산했다. 둘째, 세척기간에 강한 항콜린제를 사용한 사람을 아예 제외해 ‘신규 사용자 설계’를 흉내 냈다.
결과는 강도에 따라 극명하게 갈렸다.
강한 항콜린제는 뚜렷한 용량-반응 관계를 보였다. 1–89 DDD에서 1.10, 90–364 DDD에서 1.39, 365–1094 DDD에서 1.57, 1095 DDD 이상에서 1.66이었다. 다만 곡선은 비선형이었다 — 365 DDD까지 가파르게 오르다 이후 완만해졌다. 연구팀은 체내 무스카린 수용체 수가 유한하므로 수용체 매개 작용이 고용량에서 천장에 도달한다는 가설과 부합한다고 해석했다.
약한 항콜린제는 반대였다. 1–89 DDD에서 1.11로 시작하지만 1095 DDD 이상에서는 1.01(0.98–1.03), 즉 위험 증가가 사라졌다. 용량-반응 관계 자체가 없었다.
그리고 문제의 지점. 강한 항콜린제 중 유의한 용량-반응 관계를 보인 약물군은 비뇨기 진경제, 항히스타민제, 그리고 모든 향정신성 약물이었다. 위장관·근골격계 약물은 여전히 무혐의였다.
2019년에 빠져 있던 항히스타민제가 2025년에 들어온 것이다. 연구팀은 그 이유를 부분적으로 표본 크기 때문이라고 설명했다. 커플랜드 연구의 항히스타민제 최고노출군은 환자 267명·대조군 831명에 불과했다. 신뢰구간이 넓을 수밖에 없었고, 실제 효과가 있어도 잡아내지 못했을 가능성이 크다.
스웨덴 연구의 다른 발견들도 기록해 둘 만하다. 남성에서, 그리고 젊은 나이에 진단된 환자에서 연관성이 훨씬 강했다 — 65세 이전 진단군의 최고노출 오즈비는 3.47(2.15–5.58)로, 85세 이후 진단군의 1.19(1.06–1.35)와 큰 차이를 보였다. 치매 유형별로는 알츠하이머병보다 혈관성 치매와 루이소체 치매에서 연관성이 강했다. 루이소체 치매가 가장 강했다는 것은 새로운 발견이며, 연구팀은 루이소체병에서 콜린성 손실이 더 이르고 광범위하게 일어난다는 점을 가능한 설명으로 제시했다.
MMSE 점수별 분석에서는 오히려 경증 단계에서 연관성이 강했다. 연구팀은 항콜린 부담이 치매 초기 단계에서 더 관련성 높고 교정 가능한 위험인자일 수 있다고 해석했다.
한국 자료: 국민건강보험 코호트에서도 확인됐다
국내에서도 같은 신호가 확인된 바 있다. 2019년 5월 사이언티픽 리포츠(Scientific Reports)에 실린 정경일 등의 연구는 국민건강보험공단 노인코호트 데이터베이스(2002–2013)를 분석했다.
9~12년에 걸쳐 강한 항콜린제 처방량이 많을수록 알츠하이머병 위험이 높아졌다. 연간 0~9회 복용 기준군 대비, 연간 10~49회 0.99, 50~119회 1.19, 120회 이상 1.39였다. 젊은 노인층(2002년 기준 60~64세)에서는 각각 1.11, 1.43, 1.83으로 훨씬 가팔랐다. 연령이 낮을수록 연관성이 강하다는 스웨덴·영국 연구의 패턴이 한국에서도 재현된 것이다.
한국형 항콜린 부담 척도(KABS)도 2020년 BMC Geriatrics에 검증 논문이 발표됐다.
그렇다면 감기약을 끊어야 하나
여기서 냉정하게 짚어야 할 것들이 있다.
첫째, 세 연구 모두 처방 기록 기반이다. 스웨덴 연구팀은 한계 항목에서 등록자료가 일반의약품(OTC)이나 병원 내 사용 약물을 포착하지 못한다고 명시했다. 한국에서 종합감기약은 대부분 일반의약품이고, 편의점 안전상비의약품에도 클로르페니라민 함유 제품이 들어가 있다. 즉 이 연구들이 실제로 측정한 것은 ‘병원에서 반복 처방받아 장기 복용한 사람들’이지, ‘감기 때 사흘씩 사 먹는 사람들’이 아니다.
둘째, 노출 규모의 차이가 압도적이다. 1095 DDD는 매일 복용 3년치다. 감기로 5일간 종합감기약을 먹는 것은 이 척도에서 5 DDD 남짓이다. 스웨덴 연구에서 가장 낮은 노출 구간인 1–89 DDD의 오즈비도 1.10에 그쳤고, 이 구간에는 3개월 가까이 복용한 사람까지 포함돼 있다.
셋째, 관찰연구는 인과를 증명하지 못한다. 세 논문 모두 이를 명시적으로 인정했다. 커플랜드 논문에 함께 실린 논평에서 캠벨·홀든·부스타니는 기전적 연결은 제시됐으나 인과관계는 확립되지 않았으며, 이를 검증하려면 처방중단(deprescribing) 무작위 임상시험이 필요하다고 지적했다. 실제로 2023년 코크란 리뷰와 Age and Ageing 메타분석은 항콜린 부담 감소 중재가 인지기능과 삶의 질에 뚜렷한 개선을 보이지 않았다고 보고했다. 다만 스웨덴 연구팀은 이 시험들이 참가자의 항콜린 부담을 실질적으로 낮추는 데 실패했고 추적기간도 짧았다는 점을 지적하며, 향후 시험은 비뇨기 진경제나 하이드록시진·아미트립틸린 같은 특정 약제에 집중해야 한다고 제안했다.
넷째, 반대로 안심해서도 안 되는 집단이 있다. 만성 비염이나 만성 두드러기로 1세대 항히스타민제를 몇 년씩 복용하는 사람, 과민성 방광약을 장기 복용하는 사람, 불면 때문에 디펜히드라민 계열 수면유도제를 습관적으로 쓰는 사람은 이야기가 다르다. 이들은 실제로 연구가 다룬 노출 구간에 들어간다. 미국노인병학회 Beers Criteria는 고령자에서 1세대 항히스타민제와 강한 항콜린제 사용을 부적절 약물로 분류하고 있고, 국내에서도 벤조디아제핀 등이 DUR 노인주의 의약품으로 지정돼 있다.
실무적으로 확인할 것
소비자가 스스로 점검할 수 있는 지점은 명확하다.
성분표를 본다. 상자 뒷면 ‘원료약품 및 분량’에서 다음 성분을 찾는다 — 클로르페니라민말레산염, 트리프롤리딘염산염수화물, 디펜히드라민, 메퀴타진, 벨라돈나총알칼로이드. 국내 주요 제품을 확인하면 판피린큐액은 클로르페니라민 2.5mg을 함유하고, 화이투벤큐노즈연질캡슐은 트리프롤리딘 0.66mg을 함유한다. 벨라돈나총알칼로이드는 종합감기약이 아니라 코감기 전용 제품 일부에 들어간다 — 코트리나캡슐이 메퀴타진과 함께 벨라돈나총알칼로이드 0.13mg을 함유한 사례다.
장기 복용이라면 2세대로 바꿀 수 있는지 상의한다. 세티리진, 로라타딘, 펙소페나딘 등 2세대 항히스타민제는 혈액뇌관문 통과가 적어 항콜린 부담이 낮다. 그레이 연구팀이 직접 제시한 대체안이기도 하다.
중복 복용을 피한다. 종합감기약 + 멀미약(키미테) + 코감기약을 동시에 쓰면 항콜린 작용이 겹친다. 실제로 벨라돈나 함유 제품 설명서에는 다른 감기약이나 멀미약을 임의로 함께 복용하지 말라는 경고가 명시돼 있다.
금기를 확인한다. 녹내장, 전립선비대증, 배뇨곤란이 있는 사람은 이 계열 전반이 금기에 가깝다. 화이투벤큐 설명서에도 녹내장(눈의 통증, 눈이 침침함)이나 배뇨곤란이 있는 사람은 복용 전 상의하라고 적혀 있다.
임의로 끊지 않는다. 일부 항콜린제는 갑자기 중단하면 반동 증상이 나타난다. 다른 약으로 바꾸려면 반드시 의사나 약사와 상의해야 한다.
남은 질문
세 연구가 10년에 걸쳐 좁혀 온 것은 ‘항콜린제 전체’가 아니라 ‘어떤 항콜린제가, 얼마나 오래’라는 질문이다. 2019년에는 감기약이 목록에서 빠졌고 2025년에는 다시 들어왔다. 이 변화가 표본 크기 때문인지, 스웨덴과 영국의 처방 관행 차이 때문인지, 아니면 ACB 척도와 Beers 기준의 약물 분류가 달랐기 때문인지는 아직 정리되지 않았다.
확실한 것은 세 연구가 공통으로 도달한 결론뿐이다. 항콜린 작용이 강한 약을 수년 단위로 계속 쓰는 것은 피할 수 있으면 피하는 편이 낫고, 특히 중년과 젊은 노인층에서 그렇다. 며칠짜리 감기약이 여기에 해당하는지는, 현재까지의 근거로는 답이 나와 있지 않다.
그리고 이것이 상편에서 다룬 제도의 최종 산출물이다. 3,000만 명의 진료기록, 진료와 연구를 병행하는 여섯 명, 10년에 걸친 세 차례의 수정. 그 끝에 남은 것은 확정된 답이 아니라 더 정확해진 질문이다 — ‘항콜린제가 위험한가’가 아니라 ‘어떤 강도의, 어떤 계열의 항콜린제를, 몇 년 동안 쓸 때 위험한가’.
의대 입시에서 논문을 인용할 때 자주 벌어지는 실수가 있다. 결론 한 줄만 가져오는 것이다. 그러나 면접에서 실제로 평가되는 것은 그 결론이 어디까지 확정됐고 어디부터 확정되지 않았는지를 구분할 수 있는가다. 이 세 논문은 그 훈련에 적합한 교재다.
(이 기사는 특정 제품의 안전성 또는 위험성을 단정하지 않는다. 개별 복약은 반드시 의사·약사와 상의해야 하며, 제품별 최신 허가사항은 식품의약품안전처 의약품안전나라에서 성분명으로 확인할 수 있다.)
참고자료
- JAMA Internal Medicine, “Cumulative Use of Strong Anticholinergics and Incident Dementia: A Prospective Cohort Study” (Gray SL 외), 2015.01.26, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25621434/
- JAMA Internal Medicine, “Anticholinergic Drug Exposure and the Risk of Dementia: A Nested Case-Control Study” (Coupland CAC 외), 2019.06.24, https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2736353
- JAMA Internal Medicine, “Preventing Alzheimer Disease by Deprescribing Anticholinergic Medications” (Campbell NL, Holden R, Boustani MA / Invited Commentary), 2019.06.24, https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2736353
- Alzheimer’s Research & Therapy, “Anticholinergic burden and incident dementia: a Swedish nationwide case-control study” (Zhu N 외), 2025.10.21, https://alzres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13195-025-01883-8
- Scientific Reports, “Association of Anticholinergic Use with Incidence of Alzheimer’s Disease: Population-based Cohort Study” (Joung KI, Kim S, Cho YH, Cho SI), 2019.05.01, https://www.nature.com/articles/s41598-019-43066-0
- BMJ, “Anticholinergic drugs and risk of dementia: case-control study” (Richardson K 외), 2018.04.25, https://doi.org/10.1136/bmj.k1315
- BMC Geriatrics, “Dose response relationship of cumulative anticholinergic exposure with incident dementia: validation study of Korean anticholinergic burden scale”, 2020.07.29, https://link.springer.com/article/10.1186/s12877-020-01671-z
- 대한약사저널(약사공론), “치매 환자에게서 사용을 피해야 하는 약물”, 2021.05.23, https://www.kpanews.co.kr/news/articleView.html?idxno=300619
- 데일리팜, “[칼럼] 약사가 알아야 할 ‘클로르페니라민’ 항콜린 작용”, 2017.08.09, https://www.dailypharm.com/Users/News/SendNewsPrint.html?mode=print&ID=229555
- 메디칼업저버, “항콜린제 ‘치매 주의보'”, 2015.02.16, https://www.monews.co.kr/news/articleView.html?idxno=80746
- 메디칼타임즈, “항콜린제 치매 위험, 성분별 차이…효과 강할수록 위험↑”, 2025.10.30, https://www.medicaltimes.com/Mobile/News/NewsView.html?ID=1165843
- 한의신문, “항콜린제 장기 복용 시 치매 위험 50%↑”, 2019.06.26, https://www.akomnews.com/bbs/board.php?bo_table=news&wr_id=15561
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